人工抗菌肽克服耐药细菌

日期:2018-05-15 人气:15

图片:Ella Marushchenko

em借助计算机算法,研究人员开发出比自然界更为强大的肽。 / em

在过去几年中,许多细菌菌株已经对现有的抗生素产生抗药性,并且很少有新药物被添加到抗生素库中。

为了解决这个日益严重的公共卫生问题,一些科学家正在探索抗菌肽 - 在大多数生物体中发现的天然存在的肽。其中大部分功能不足以抵御人类感染,所以研究人员正试图想出新的更有效的版本。

麻省理工学院和巴西利亚天主教大学的研究人员现在已经开发出一种简化的开发此类药物的方法。他们的新策略依赖于模仿自然进化过程的计算机算法,已经产生了一种成功杀死小鼠细菌的潜在候选药物。

“我们可以使用计算机为我们做很多工作,作为新型抗菌肽序列的发现工具,”MIT博士后和Areces基金会研究员Cesar de la Fuente-Nunez说。 “这种计算方法的成本效益更高,效率更高。”

巴西利亚天主教大学的De la Fuente-Nunez和Octavio Franco和Dom Bosco天主教大学是该论文的相应作者,该论文出现在4月16日的Nature Communications杂志上。麻省理工学院电气工程与计算机科学副教授,生物工程专业的蒂莫西鲁也是一位作者。

人造肽

抗微生物肽以许多不同的方式杀死微生物。它们通过破坏细胞膜进入微生物细胞,一旦进入细胞,它们就会破坏DNA,RNA和蛋白质等细胞目标。

在寻找更强大的人工抗菌肽时,科学家通常会合成数百种新的变体,这是一个费时费力的过程,然后针对不同类型的细菌进行测试。

De la Fuente-Nunez和他的同事们想找到一种方法来让计算机完成大部分设计工作。为了实现这一点,研究人员创建了一个计算机算法,其中包含了与达尔文的自然选择理论相同的原理。该算法可以从任何肽序列开始,生成数千种变体,并测试它们以获得研究人员指定的期望特性。

“通过使用这种方法,我们能够探索许多更多的肽,而不是如果我们手动完成这些。然后,我们只需要筛选计算机能够浏览的整个序列的一小部分,“de la Fuente-Nunez说。

在这项研究中,研究人员从番石榴种子中发现的抗菌肽开始。这种肽,称为Pg-AMP1,仅具有较弱的抗微生物活性。研究人员告诉该算法提出的肽序列有两个功能,可帮助肽穿透细菌膜:形成α螺旋和一定疏水性的倾向。

算法生成并评估了数以万计的肽序列后,研究人员合成了最有希望的100个候选物,以测试在实验室菜中生长的细菌。表现最出色的是guavanin 2,含有20种氨基酸。与富含氨基酸甘氨酸的原始Pg-AMP1肽不同,瓜氨酸富含精氨酸,但只有一个甘氨酸分子。

更加强大

这些差异使guavanin 2更为有效,特别是针对一种称为革兰氏阴性的细菌。革兰氏阴性菌包括许多负责最常见的医院获得性感染的物种,包括肺炎和尿路感染。

研究人员检测了一种革兰氏阴性细菌铜绿假单胞菌引起的皮肤感染的小鼠guavanin 2,发现它比原来的Pg-AMP1肽更有效地清除感染。

加州理工学院化学工程助理教授米哈伊尔夏皮罗说,“这项工作非常重要,因为需要使用新型抗生素来克服日益增长的抗生素耐药性问题”,他没有参与此项研究。 “作者采用一种创新的方法来解决这个问题,通过计算机设计抗菌肽,采用'in silico'进化算法,该算法根据已知与有效性相关的一组性质对新肽进行评分。他们还进行了一系列令人印象深刻的实验,证明所得到的多肽具有抗生素所需的特性,并且至少在一种小鼠感染模型中起作用。“

De la Fuente-Nunez及其同事现在计划进一步开发可用于人类使用的guavanin 2,他们还计划使用他们的算法寻求其他有效的抗菌肽。目前还没有人工抗菌肽被批准用于人类患者。

“英国政府委托编写的一份报告估计,到2050年,抗生素耐药细菌每年将杀死1000万人,因此,从科学角度和全球角度来看,提出新方法来生成抗菌素都具有重大意义健康观点“,de la Fuente-Nunez说。

该研究由RamónAreces基金会和国防威胁减少机构(DTRA)资助。

出版物:番石榴抗微生物肽的计算机优化能够实现肽设计的组合探索,“Nature Communications,第9卷,文章编号:1490(2018)doi:10.1038 / s41467-018-03746-3